1、多肽的概念及簡介

　　多肽是指由氨基酸用肽鍵連接而成的一類化合物， 其在連接方式上與蛋白質相同，通常將少于 100 個氨基酸組成的稱為多肽，而將 100 個以上氨基酸組成的稱為蛋白質。多肽和蛋白質在結構上只是肽鏈長短之別，二者沒有嚴格的區分，多肽相比于蛋白質具有空間結構較簡單、穩定性較高、免疫原性較低或無免疫原性等優勢。多肽是涉及生物體內各種細胞功能的生物活性物質， 是生命活動不可或缺的參與者，涉及激素、神經、細胞生長和生殖等各個領域，其重要性在于廣泛參與并調節體內各系統、器官和細胞功能活動。隨著生物技術的高速發展，多肽已成為繼基因之后又一個重要的生命科學研究領域。目前， 多肽產品已廣泛用于醫藥、食品、保健品、化妝品、生物材料、生物農藥等眾多領域。

　　2、多肽類藥物的定義及簡介

　　（1）多肽類藥物的定義

　　多肽類藥物是指通過化學合成、 基因重組或動植物中提取的具有特定治療作用的多肽，是多肽在醫藥領域的具體應用。多肽的生物活性廣泛而重要，能夠廣泛作用于內分泌系統、免疫系統、消化系統、心血管系統、血液系統、肌肉骨骼系統等，因此，雖然多肽作為藥物的開發史較短，但發展卻十分迅速，目前已成為市場開發的熱點。

　　（2）多肽類藥物的分類

　　從制備方法上來講，多肽類藥物的制備目前主要有化學合成、基因重組和從動植物中提取三種方法。由于多肽類物質在生物體內含量甚微，提取時純度也不夠，限制了從動植物中提取多肽類藥物的臨床應用。化學合成中固相法合成技術的產生，極大推動了多肽類藥物的發展。基因重組是指由于不同 DNA 鏈的斷裂和連接而產生 DNA 片段的交換和重新組合，從而形成新 DNA 序列的過程；基因重組在多肽類藥物中主要用于長肽的制備。依據多肽類藥物的作用和分泌部位，可以分為加壓素及其衍生物、催產素及其衍生物、促皮質素及其衍生物、下丘腦-垂體肽激素、消化道激素、其他激素和活性肽等。

　　（3）多肽類藥物的發展概況

　　固相多肽合成技術的產生，極大推動了多肽類藥物的發展。目前國際上已經形成藥物的有：治療糖尿病的胰島素；治療腦神經疾病（老年癡呆等）和甲狀腺疾病的促甲狀素釋放激素；治療自身免疫性甲狀腺病的甲狀腺刺激激素；治療前列腺癌和生殖系統腫瘤的黃體激素釋放激素； 治療風濕性關節炎的促腎上腺皮質激素；產科用藥催產素；治療尿崩癥的醋酸去氨加壓素；升高血壓用藥后葉加壓素；治療胃腸道大出血的生長抑素；治療老年疾病和侏儒癥的人生長激素；婦、產科用的絨毛膜促性腺激素、人絕經期促性腺激素、泌乳素；抗焦慮用的促腎上腺皮質激素釋放因子；治療低血糖的胰高血糖素；促進骨鈣生成的降鈣素；治療心血管疾病的利鈉激素；提高機體免疫力的胸腺激素（胸腺五肽、胸腺法新）等約 50 多個品種，并約有一、二百種多肽類新藥已進入臨床前和臨床研究階段。暢銷的有胸腺五肽、胸腺法新、生長抑素、醋酸去氨加壓素、鮭魚降鈣素、醋酸奧曲肽、艾塞那肽、普蘭林肽、亮丙瑞林、戈舍瑞林、愛啡肽、比伐盧定、特立帕肽、卡帕松、 Fuzeon、齊考諾肽等。其中，不少多肽類藥物上市后立即成為年銷售超數億美元的重磅藥品，如降鈣素、亮丙瑞林、戈舍瑞林、愛啡肽、卡帕松等。隨著生物技術和遺傳工程領域的迅速發展， 人們可以在短期內合成更多的多肽類藥物，因此，多肽類藥物在不久的將來可能取代越來越多的現存藥物，成為各醫藥公司新藥研發的重要方向之一。 多肽類藥物是后基因組時代新藥研究領域最受關注的熱點之一。

　　3、多肽類藥物在全球的銷售狀況

　　多肽類藥物是一類市場增長極快的藥物，目前，全球已經批準了近 100 個多肽產品上市， 2016 年全球多肽類藥物的市場規模達 233 億美元，占醫藥品市場份額的 2%， 十年復合增長率高達 10.80%， 2006 年-2016 年間總銷售額翻了 3 倍。近幾年來，全球多肽類藥物市場復合增速在 12%以上，高于藥物整體市場，預計到 2020 年將達到 317 億美元，其中不乏 10 億美元級別以上的大品種，如格拉替雷、利拉魯肽等。 2016 年銷售額在 10 億美元以上的品種有 6 個，合計銷售額約為 99 億美元。因此，雖然多肽類藥物的整體規模還較小，但隨著合成技術的成熟以及制劑技術的發展，多肽類藥物具有較大的發展空間。

　　4、多肽類藥物的研發動態

　　多肽類藥物是醫藥行業具有廣泛市場前景的研發發展方向之一。 隨著生物技術和遺傳工程領域的迅速發展，人們可以在短期內合成更多的多肽類藥物，多肽類藥物的開發也已經延伸多個疾病治療領域，包括抗感染、抗腫瘤、生理調節、疼痛、心衰、骨質疏松、糖尿病、疫苗等，多肽類藥物將來可能取代現存小分子化學藥物。同時，由于大多數多肽類藥物都具有直接口服無效、生物半衰期短、治療周期長的特點，因此，以改善患者順應性為目的，對現有多肽類藥物進行二次開發也是具有商業價值的研發方向。

不同時間段進入臨床試驗的多肽類藥物平均數量

資料來源：公開資料整理

　　據全球肽治療基金會 2013 年的報告顯示，在過去的幾十年，進入臨床開發的多肽類藥物數量不斷增加，上世紀 90 年代年均為 9.7 種， 2000 年至 2010 年期間增加到 19.5 種。可以預見，隨著分子生物學、生物化學合成技術的突飛猛進，多肽類藥物的發展將邁上一個新臺階， 多肽類產品將成為國際醫藥市場上一大類產品，其市場前景不可低估。

　　5、我國多肽類藥物行業發展狀態

　　（1）我國多肽類藥物的市場規模及成長性分析近幾年隨著我國醫藥市場的平穩增長， 多肽類藥物市場銷售規模也在逐年擴大， 2013-2016 年我國多肽類藥物的市場銷售額保持了快速增長勢頭，由 417 億元上升至 581 億元，復合增長率為 11.71%，市場成長性較好。

　　（2）化學合成多肽類藥物國內市場規模與成長性

　　目前在我國上市的化學合成多肽藥物共有 26 個品種， 其中 17 種多肽藥物已實現國產化。近幾年來隨著我國化學合成多肽技術的逐漸成熟，產品質量和收率均明顯提高，成本更加可控，市場銷售規模也逐年擴容。 2013-2016 年我國化學合成多肽類藥物的市場銷售額保持較快增長的勢頭，由 2013 年的 141.52 億元上升至 2016 年的 212.96 億元，復合增長率達到 14.59%，明顯高于多肽類藥物總體市場增長率，市場成長性較好。

　　（3）市場規模逐年擴容，市場地位不斷提升，成長性較好2013-2016 年，化學合成多肽市場保持快速增長，在多肽類藥物市場中所占比重保持在 36%左右，并且穩中有升。

　　（4）多肽類藥物的臨床地位

　　隨著多肽類藥在臨床上應用范圍的不斷擴大和新產品的陸續上市，該類藥物以其確切的療效和較好的安全性（低不良反應發生率），正逐漸被專家和臨床醫生所接受，臨床治療地位也在不斷提升，許多品種被納入到國際和國內的相關疾病治療指南和專家共識中，為指導臨床用藥和提高醫生處方量起到了積極的學術支撐作用，同時也為制藥企業開展相關學術研究提供了較好的權威支持。

　　6、多肽類藥物市場競爭格局

　　（1）市場整體競爭相對緩和

　　我國醫藥行業的市場化程度較高，競爭激烈。但就多肽類藥物而言，受到工藝、設備及技術等條件的限制，國內具有大規模生產化學合成多肽類藥物能力的企業較少，市場競爭相對緩和。目前，我國多肽類藥物仍以國外品牌為主，國外產品在我國多肽類藥物市場中占有較大的份額。 而國產多肽類藥物則均為仿制國外已過專利保護期或未在我國申請專利的多肽類藥物。近年來，隨著一批具備化學合成多肽類藥物能力的醫藥企業的快速崛起，以本公司及地奧九泓、翰宇藥業和雙成藥業等為代表的少數幾家具有大規模生產能力的醫藥企業開始嶄露頭角。

　　（2）我國多肽類藥物市場的產品和廠家競爭格局

　　①我國化學合成多肽類藥物市場產品競爭格局

　　目前我國化學合成多肽類藥物市場的主要產品有胸腺五肽、胸腺法新、醋酸奧曲肽、生長抑素和亮丙瑞林。2013 年、至 2016 年年上述五種藥品占化學合成多肽類藥物市場的份額分別達到 71.09%、71.96%、 68.36%和 67.44%，市場集中度相對較高，其中胸腺五肽、胸腺法新是該領域的代表性品種。從具體產品看，胸腺五肽和胸腺法新近幾年的銷售規模和增長勢頭較好，三年間一直穩居市場銷售前茅， 2016 年兩個品種的銷售額分別實現 46.02 億元和33.10 億元，市場份額分別為 21.61%和 15.54%。醋酸奧曲肽、生長抑素和亮丙瑞林則分別以 27.49 億元、 23.00 億元和 14.01 億元的銷售額位列第三至五位。

　　②我國化學合成多肽類藥物生產企業競爭格局

　　目前國內化學合成多肽類藥物市場中，具有代表性的生產企業包括諾華制藥、中和藥業、翰宇藥業、美國賽生和默克雪蘭諾。2013 年至 2016 年年上述五家企業銷售額合計占該類藥物總銷售額的比例分別為 32.65%、 33.33%、 32.71%和 33.87%，單一企業的市場份額均未超過10%，市場集中度仍不高，尚未形成明顯的市場壟斷格局。從前五家廠家銷售額看，雖然外資企業如諾華制藥、美國賽生、默克雪蘭諾仍占據一定優勢，但以中和藥業和翰宇藥業為代表的國內企業正在崛起。

　　7、影響行業的有利和不利因素

　　1、有利因素

　　（1）國家對醫藥產業的政策扶持醫藥產業是支撐醫療衛生事業和健康服務業持續發展的重要基礎， 是具有較強成長性、 關聯性和帶動性的朝陽產業， 在惠民生、 穩增長方面發揮了積極作用。為提升我國醫藥產業核心競爭力，促進產業持續健康發展，國務院、國家食藥監局等多個部門不斷推出支持醫藥產業發展的新政。 2016 年 3 月 11 日，國務院發布醫藥產業健康發展國家級戰略部署，下發了《關于促進醫藥產業健康發展的指導意見》，針對醫藥行業在國民經濟發展中的戰略地位、現狀及未來發展規劃做了指導性安排；在未來任務中指出要“加快新型抗體、蛋白及多肽等生物藥研發和產業化”，為多肽行業發展指明了方向。

　　（2）醫藥衛生體制改革將進一步推進醫藥行業的發展

　　當今政府為解決“看病難、看病貴”問題，為群眾提供安全、有效、方便、價廉的醫療衛生服務，提出建立健全覆蓋城鄉居民的基本醫療衛生制度。深化醫藥衛生體制改革長遠目標是到 2020 年基本建立覆蓋城鄉的基本醫療衛生制度。我國深化醫藥衛生體制改革將推進基本醫療保障制度建設并建立和完善政府衛生投入機制，居民個人的基本醫療衛生費用負擔將得到有效減輕，這將促進居民醫療衛生消費，使更多的藥品能讓老百姓用得起，市場規模將大幅增長，為我國醫藥制造業帶來長期利好。

　　（3）市場對多肽類藥物的接受程度日益提高

　　多肽類藥物目前主要通過小容量注射給藥，用量小，易于在臨床上應用。同時，由于多肽為人體內源性成分，在體內的半衰期較短，具有療效好和副作用小的特點。近年來，隨著多肽類藥物行業的不斷發展，臨床應用范圍的不斷擴大，醫生對多肽類藥物的接受度日益提高，進一步帶動了多肽類藥物的發展。目前，多肽類藥物已經廣泛用于內分泌系統、免疫系統、消化系統、循環系統、肌肉骨骼系統等多個治療領域。作為主要的多肽類藥物，胸腺五肽和胸腺法新具有雙向免疫調節功效，未來市場用藥量將會進一步提升，患者對多肽類藥物的接受程度也將日益提高。

　　（4）人口老齡化將拉動多肽類藥物市場需求

　　中國人口老齡化的速度在不斷加快，而老年人是醫療服務的高消費人群，將提升消費者對醫藥的需求，國家對醫療衛生服務投入也越來越大，藥品的消費越來越高。老年人是疾病的高發人群，據原國家衛生部調查，老年人發病率比青壯年要高 3-4 倍，住院率高 2 倍。近年來，我國癌癥的發病率以每年升高 3%速度在增長，總體相比城市發病率要高于農村，其主要因素是老齡化。據統計，國際上 62 種惡性腫瘤中大部分的高發期在 60-70 歲后。因此，隨著我國老齡化的加速，對慢性病尤其是抗癌藥物的需求也將進一步增加。

我國 65 歲以上老齡人口增長趨勢情況

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　　（5）多肽類藥物專利到期，國內仿制藥企迎發展

　　目前，國內企業生產的多肽類藥物大多為仿制藥， 2016-2019 年是全球多肽類藥物中重磅藥物的專利到期高峰期，隨著格拉替雷、艾塞那肽和利拉魯肽等品種專利到期，國內仿制藥企業的同品種將陸續獲得批準上市，無疑給國內眾多仿制藥生產企業帶來機會。

全球主要多肽類藥物專利到期情況

資料來源：公開資料整理

　　2、不利因素

　　（1）國內創新藥研發進展緩慢

　　醫藥行業具有“高投入、高風險、長周期、高收益”的特點。產品的研發、注冊和進行認證都需要巨額、持續的資金投入。對新產品開發而言，新產品從研制開發到批準生產上市需要通過小試、中試、臨床、規模放大和驗證、商業化生產等環節，在取得藥品批準文號并通過藥品 GMP 認證后方可投入生產。整個過程需進行大量的實驗研究，周期長、成本高，存在開發失敗的可能性。即使開發成功后，要取得藥品批準文號并通過藥品 GMP 認證也存在一定的不確定性。由于醫藥行業具有上述特征， 在當前我國醫藥研發力量和研發投入仍相對不足的背景下，我國創新藥業研發進程較為緩慢，這在一定程度上制約了我國多肽醫藥行業的發展。上述因素導致目前國內多肽類創新藥研發進展緩慢。

　　（2）市場競爭加劇

　　多肽類藥物行業屬于高技術壁壘行業，高端新產品競爭相對緩和，但隨著投資領域對多肽類藥物關注度的提高，競爭將日益加劇。并且，更多的國內醫藥企業對多肽類藥物的產品優勢及市場前景有了更深入的了解， 伴隨部分多肽類藥物專利的到期，國內仿制藥的研發生產水平進入了新的階段，市場競爭有所加劇。此外，隨著我國人民生活水平和用藥水平的提高，國外大型醫藥集團不斷加大在中國市場的發展和投入力度，其產品進入中國市場的時間可能逐漸縮短，其國際化的品牌優勢、 先進的管理模式和高水平的科研投入將進一步加劇國內市場競爭程度。

　　（3）研發投入不足、可持續發展能力較弱

　　發達國家醫藥企業的研發費用一般要占銷售收入的 15%左右， 而我國醫藥企業研發費用的投入平均占銷售收入的 2%左右。研發投入不足限制了我國制藥企業的發展和創新， 目前國內市場中 95%以上的化學藥品制劑都是仿制專利過期的品牌藥，這將對我國醫藥行業的持續發展產生不利影響。目前多肽制藥企業普遍規模偏小，研發投入不足，大部分企業研發投入處于較低的水平。由于研發經費的缺乏，我國大部分企業無法成為醫藥研發的主體，造成一些關鍵性產業化技術長期沒有突破，制約了產品的更新換代，無法及時滿足市場的需求。

　　（4）給藥途徑相對單一

　　由于多肽類藥物自身化學性質的原因， 其主要制劑類型為凍干粉針劑和小容量注射劑，在應用時以靜脈注射或滴注為主，給藥途徑相對單一。目前多肽類藥物注射劑所占的份額達到 75%以上，給藥途徑單一在一定程度上阻礙了化學合成多肽類藥物的發展。近年來，對于多肽類藥物給藥途徑的研究已經取得重大進展，新技術的應用開發出新的制劑類型，包括微球長效緩控劑、吸入劑等，有效地延長了多肽類藥物在體內的半衰期，生物利用度明顯提高，在多種疑難病癥的治療中為醫生提供了可供選擇的治療手段，多肽類給藥技術已成為眾多制藥企業的研發熱點。