繼與德國呂貝克大學(xué)Rolf Hilgenfeld教授課題組合作解析出惡性瘧原蟲半胱氨酸蛋白酶falcipain-2的晶體結(jié)構(gòu)后，中國科學(xué)院上海藥物研究所蔣華良課題組與華東理工大學(xué)藥學(xué)院李洪林、李劍和德國呂貝克大學(xué)Rolf Hilgenfeld教授等合作，綜合運用計算藥物設(shè)計、藥物化學(xué)和分子生物學(xué)方法和技術(shù)，發(fā)現(xiàn)了20余個活性及多樣性較好的falcipain-2非肽類小分子抑制劑。

瘧疾是嚴重影響人類健康的原生動物傳染病，每年約有3.5億～5億的瘧疾患者接受臨床治療，致死人數(shù)已超過100萬。作為威脅人類健康的重要傳染病，瘧疾每年奪去的生命要超過被認為是世界頭號傳染性疾病的艾滋病。然而，瘧疾卻未能像艾滋病一樣引起人們的關(guān)注。時至今日，瘧疾仍在威脅全人類的健康與生命。由于瘧原蟲對多種一線和二線抗瘧藥物抗性的不斷產(chǎn)生，長期以來，青蒿素類復(fù)方藥作為各國抗擊瘧疾的保留用藥，曾被認為是“治療瘧疾的最大希望”。然而，最近發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的一份報告表明，2008年在泰國和柬埔寨邊境首次發(fā)現(xiàn)，惡性瘧原蟲對青蒿素類藥物產(chǎn)生了耐藥性。因此，根據(jù)瘧原蟲基因組研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)針對新靶標和新作用機制的抗瘧藥物具有重要的現(xiàn)實意義。

惡性瘧原蟲中半胱氨酸蛋白酶在血紅蛋白水解、紅細胞破裂及瘧原蟲入侵紅細胞等過程中起著重要作用，其中falcipain-2作用最為明顯。falcipain-2可通過水解血紅蛋白及紅細胞膜骨架蛋白促使宿主細胞破裂而釋放出成熟的裂殖體，被認為是新的潛在抗瘧藥物篩選的靶標分子。蔣華良等的合作研究結(jié)果為發(fā)現(xiàn)具有新作用機制的抗瘧新藥奠定了基礎(chǔ)。

目前，上海藥物所與華東理工大學(xué)、第二軍醫(yī)大學(xué)、德國呂貝克大學(xué)等單位合作，從瘧原蟲基因組中篩選新的藥物作用靶標，進行新一輪的抗瘧藥物研發(fā)。除上述發(fā)表的結(jié)果外，合作攻關(guān)組已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了若干候選靶標，并從合成和天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)了新結(jié)構(gòu)類型的抗瘧先導(dǎo)化合物。

該研究項目得到了科技部、國家自然科學(xué)基金委、上海市科委和中科院的資助。